氯氮平难治性精神分裂症的治疗策略-TRRIP国际工作组的建议「临床必备 」

在一线抗精神病药物足量足疗程的治疗下，仍然有20%-30%的精神分裂症患者，对≥2种药物反应不足。这是难治性精神分裂症（TRS）的临床定义。难治性精神分裂症患者的生活质量显著降低，社会经济成本显著增加，从而造成巨大的个人和社会负担。

自1988年以来，氯氮平已被所有指南推荐为治疗TRS的金标准。荟萃分析显示，氯氮平在总体症状方面优于第一代抗精神病药物，在总体症状、阳性和阴性症状方面优于第一代和第二代抗精神病药物。

然而，高达60%的氯氮平治疗的患者没有充分的反应，临床中如何管理这些患者尚不清楚。

氯氮平耐药的精神分裂症(CRS)由精神疾病治疗反应和耐药性(TRRIP)工作组定义为，在充分氯氮平试验后，仍然持续存在至少是中度严重的阳性、阴性或认知症状。

在精神分裂症患者的临床护理中，最相关的问题之一是如何治疗CRS。一般来说，与氯氮平治疗前的基线相比，这些疾病的症状改善有限，并伴有持续的功能缺陷和残疾症状。TRRIP工作组建议，在TRS的情况下，应在达到治疗浓度后继续氯氮平治疗≥3个月，但未提及持续症状的治疗策略。

本项目的主要目的是，概述具有持续症状的CRS患者的临床有意义的治疗方案。

设计

该项目是在2018年意大利佛罗伦萨精神分裂症国际研究协会会议上的TRRIP会议期间启动的。在线调查由所有作者开发和修订，并经当地数据保护官员和伦理委员会批准(参考编号18-706 UE)。TRRIP的63名成员包括专家研究人员和临床医生，制药企业的科学家以及在精神分裂症领域知识和经验丰富的专家。

SPSS-25用于统计分析，描述性统计数据包括频率、均值、标准差(SD)、最小值、最大值、和、中位数和四分位数范围(IQR)。

结果

参与者居住在12个不同的国家，平均有26.1(±9.3)年的临床经验。

严重并发症和安全经验

研究者仅询问了严重的并发症，而没有询问氯氮平的日常副作用。至少三分之二的调查参与者经历过≥1例肠梗阻、心肌炎、抗精神病药物恶性综合征(NMS)或粒细胞缺乏症。

粒细胞缺乏症是最常见的副作用(中位数= 3)，其次是心肌炎(中位数= 2)，肠梗阻(中位数= 1)和NMS(中位数= 0)。然而，氯氮平的总体安全性被评为良好(中位数= 7)。

阳性症状

1. 对于氯氮平难治性阳性症状的处理，提高氯氮平血药浓度≥350ng/ml的策略获得最高评分(中位数= 5)。
2. 氯氮平与另一种抗精神病药物联合使用的策略达到了共识阈值(第二轮79.5%)。
3. 氨磺必利和口服阿立哌唑与氯氮平联用的方案达成共识（第二轮为78.8％和76.9％）。
4. 值得注意的是，联用抗抑郁药物是唯一达到80.5%不同意阈值的选择。
5. 一般不建议使用其他化合物增强治疗。
6. 此外，氨磺必利和阿立哌唑是所有类别中唯一符合≥75%阈值得到阳性评价的化合物。
7. 由于氟伏沙明会影响氯氮平的血药浓度，所以氟伏沙明的增强治疗是单独评估的。少数人（20.5%）建议用氟伏沙明增加氯氮平的需要浓度。
8. 氯氮平与ECT的联用达到共识（第二轮为92.1％）。在ECT改善症状的情况下，71.1％的调查参与者建议进行ECT维持治疗。建议ECT的中位数是12 ,并就每周3次ECT疗程频率达成一致(第二轮为76.5%)。
9. 10%的参与者建议使用rTMS进行增强。 
10. 用CBT增强氯氮平治疗也达成共识（第二轮为81.2％），建议使用15.5（中位数）疗程。
11. 此外,心理社会干预措施在第二轮(94.6%)达成共识。 
12. 如果选择了任何联合治疗策略，接受调查的受访者建议氯氮平的剂量与单药治疗期间的剂量保持一致。

阴性症状

1. 对于氯氮平难治性阴性症状的治疗，提高氯氮平血药浓度≥350ng/ml的治疗方案获得最高评分（中位数= 5）。其他排名较高的治疗选择是等待延迟反应或非抗精神病药物强化治疗,或联用第二代抗精神病(中位数为3)。
2. 近三分之一的参与者(31.8%)建议将氯氮平与另一种抗精神病药物联用。
3. 抗抑郁药强化治疗在第二轮达到77.5%的共识,艾司西酞普兰/西酞普兰是最常被推荐的抗抑郁药（阳性评估率为67.5％）。
4. 有33.3%的参与者支持使用一种心境稳定剂来强化治疗，17.9%的人建议使用其他抗精神病药物。
5. 20.5%的人建议使用氟伏沙明，21.6%的人建议增加ECT。在症状改善的情况下,40.8%的受访专家建议进行ECT维持治疗。ECT治疗的中位数被定义为12次，大多数参与者赞成每周进行3次ECT治疗。
6. 9.1%的受访专家建议使用rTMS进行增强治疗。使用CBT强化治疗达成共识(第二轮75.7%)，治疗疗程为17.5(中位数)。
7. 与阳性症状相似，91.8%(第二轮)的参与者达成共识，通过心理社会干预来强化氯氮平治疗。
8. 在添加联合或增强策略时，保持氯氮平剂量不变。

混合症状(阳性和阴性)，结果与阳性症状相当。

认知症状，为控制氯氮平难治性认知症状，仅有23.7%的人建议使用所谓的认知药物。

持续自杀意念症状

1. 对于氯氮平难治性自杀意念的症状,获最高评分的是增加抗抑郁药物(中位数= 2)。
2. 管理自杀意念症状,所有提供的增强策略均达成共识(心境稳定剂、抗抑郁药和ECT）。
3. 西酞普兰/艾司西酞普兰和氟西汀在推荐抗抑郁药物上达成一致(第二轮分别为84.2%和75.7%)。
4. 锂和拉莫三嗪作为心境稳定剂达成共识(第二轮分别为92.1%和79%)。没有其他物质符合研究的临界标准。

持续性攻击

1. 对于氯氮平难治性攻击性症状的治疗,氯氮平与抗精神病和情绪稳定剂的联合使用获得最高评分(中位数= 3)。
2. 心境稳定剂和抗精神病药的强化治疗在第二轮的支持率分别为86.8%和84.2%。
3. 73%的人建议使用ECT增强，少数人(7.9%)赞成使用抗抑郁剂强化。

对于氯氮平单药治疗后阳性、阴性、混合症状及功能无明显改善甚至加重的患者，提高氯氮平血药浓度≥350 ng/ml的治疗方案为首选(中位数= 5)。

停用氯氮平

总的来说，对于氯氮平难治性阳性症状，对于逐渐减少和停用氯氮平以及使用替代药理学、神经刺激(包括但不限于ECT)或补充治疗方案的策略达成了不同意共识(第二轮为76.6%)。氯氮平难治性阴性症状的结果相似。

表 氯氮平耐药性精神分裂症（CRS）的TRRIP共识建议

 TRRIP工作组的共识建议

1.一般建议

•对于氯氮平难治的阳性、阴性或混合症状，提高氯氮平血药浓度≥350ng/ml(建议≥75%;第一轮)

•对于氯氮平难治的阳性、阴性或混合症状，可通过CBT和心理社会干预强化治疗

•对于所有的联合或增强策略，氯氮平的剂量应与氯氮平单药治疗期间的剂量相同

•对于氯氮平难治的阳性或阴性症状，不能停用氯氮平，也不能改用其他药理学、神经刺激(包括但不限于ECT)或辅助治疗方案

2.氯氮平难治性阳性症状

•将氯氮平与另一种抗精神病药物联用，即氨磺必利或口服阿立哌唑

•用ECT增强氯氮平治疗

3.氯氮平难治性阴性症状

•用抗抑郁药增强氯氮平治疗

4.氯氮平难治性混合症状

•将氯氮平与另一种抗精神病药物联用，即口服阿立哌唑或氨磺必利

•用ECT强化治疗

5.氯氮平难治的自杀意念症状

•将氯氮平与心境稳定剂(即锂，拉莫三嗪)或抗抑郁药(即西酞普兰/艾司西酞普兰或氟西汀)或ECT联用

6.氯氮平难治性攻击性症状

•将氯氮平与心境稳定剂或抗精神病药物联用

TRRIP对CRS管理的一致建议

在第二轮投票中，获得≥75%的同意(“同意”或“非常同意”)或≥75%的不同意，形成一致建议。根据上述结果，在第一轮中获得≥75%的一致建议，由于问题结构(如等级问题)，在第二轮中无法再次提出问题。

结论

患者对氯氮平无反应的临床情况仍然是精神病学最大的挑战之一，迫切需要对这一课题进行更多的研究。该研究结果为CRS复杂的临床过程提供了深刻的见解，将为临床医生提供指导，为指南制定提供新的基于共识的证据来源，并将促进未来的研究。

参考文献

E.Wagner,et al. Clozapine Combination and Augmentation Strategies in Patients With Schizophrenia —Recommendations From an International Expert Survey Among the Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group.Schizophrenia Bulletin,2020. doi:10.1093/schbul/sbaa060

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